【中國科學報】譚蔚泓院士：在mRNA的洪流中，成為駕馬車的人
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埃隆·里夫·馬斯克，美國國家工程院院士，同時長期霸占“世界首富”的名號，他如此評價mRNA技術：“基本上你可以用mRNA治愈一切。mRNA就像計算機程序，通過對這種合成病毒進行編程，它可以執行你所需的任何操作。甚至，把人類變成蝴蝶。”
這并不是空穴來風，事實上，人類不僅在向外探索宇宙之廣，同時也在向內深入分子之微。新一場的醫學革命已經轟轟烈烈地席卷而來。諾貝爾生理學或醫學獎的兩次頒發，便已證明mRNA技術必然是人類醫學的未來。
譚蔚泓。杭州醫學所 供圖
? ?mRNA技術，從“冷門”到被寄予厚望
2023年，卡塔琳·考里科（Katalin Karikó）和德魯·韋斯曼（Drew Weissman）因在信使RNA（mRNA）核苷堿基修飾方面的突破性發現，這些發現有力地促進了開發出有效的mRNA疫苗來對抗COVID－19，他們因此榮獲諾貝爾生理學或醫學獎。
2024年的10月7日，瑞典卡羅琳醫學院宣布，將2024年諾貝爾生理學或醫學獎再次授予給RNA領域的科學家。科學家維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun），因為發現了微小RNA（miRNA）及其在基因調控中的關鍵作用，揭示了基因調控的新維度，成為獲獎得主。
在很長的時間里，mRNA技術都是一個冷門領域，2020年席卷全球的新冠疫情徹底改變了這一切。mRNA的首次被成功提取是在1960年，60年后，新冠mRNA疫苗作為科技創新的一次重大突破應運而生、橫空出世，在全球藥物研發領域掀起了一場mRNA浪潮。
mRNA是什么？它的全稱是Messenger RNA，中文譯名“信使核糖核酸”，是由DNA的一條鏈作為模板轉錄而來，是一類核糖核酸分子，它主要負責傳遞遺傳信息、直接指導蛋白質合成。就像馬斯克說的，mRNA像電腦程序。我們每個人都由數百萬種微小的蛋白質分子組成，mRNA就是一個蛋白質分子制造工廠，當你體內的某個蛋白質分子出現了問題，mRNA技術可以制造出新的蛋白質，并對你有問題的地方進行靶向遞送，從而修復問題。
全球生物技術和藥物研發領域的傳奇人物、美國最年輕的三院院士羅伯特·蘭格（Robert Langer），曾發布評論：“這種技術除了重編程干細胞外還可以用于其他的領域，如藥物、疫苗等；它幾乎可以治療所有疾病，從而拯救成千上萬的生命。”所以，他創立了專注于mRNA技術Moderna公司，旨在“Modified RNA”。這個公司率先利用mRNA技術開發出新冠疫苗，一度市值超600億美元。
Moderna并非mRNA唯一的角斗士，全球各個國家的政府、各大制藥公司自2020年起，皆開始積極布局mRNA賽道。不僅是新冠疫苗類的預防性疫苗，利用mRNA技術，還可以針對疾病開發出治療性疫苗和治療性藥物。對于人類疾病，這是一種顛覆性技術，mRNA為預防和治愈各類傳染病和癌癥帶來了前所未有的可能和希望。
早在mRNA成為時代不可阻擋的洪流前，中國也有科研團隊以敏銳的嗅覺注意到這個充滿不可限量未來的領域，那就是中國科學院杭州醫學研究所（以下簡稱杭州醫學所）。成立于2019年5月8日的杭州醫學所，一開始就將核酸分子醫學作為主攻方向。相關團隊堅持研究從分子水平理解疾病發生發展與轉歸過程，發展分子診療新方法，構建精準的分子疾病分類，進而制定有效健康干預方案和策略的醫學研究與實踐模式。
? ?分子醫學：最鋒利的劍與最堅實的盾
在當今時代，科技是對抗疾病最重要的武器，分子醫學就是現代人類手中最鋒利的劍與最堅實的盾，正以前所未有的速度改變著人類的健康圖景。
人體就是一臺“分子機器”，不同器官上的發病原因都可以在分子水平上找到答案。在分子層面上了解疾病發生、發展的過程，在分子層面診斷、治療、預防疾病既恰逢其時，亦是大勢所趨。
分子醫學是分子生物學發展下催生的新學科。隨著對DNA、蛋白質、脂質等生物大分子的研究和解析，人類對人體和生命活動的認識逐步進入到分子水平。同時，基因工程技術、PCR技術、基因測序技術等前沿技術也迅猛發展，為分子診療提供技術支撐，進一步推動了分子醫學的進步。
? “駕馬車的人”的責任和使命
mRNA作為一種核酸分子，在分子醫學中應用潛力巨大。杭州醫學所從很早開始，便在核酸領域進行了前瞻性的布局。
杭州醫學所擁有全球唯一一家公開的核酸適體篩選中心，為mRNA靶向遞送技術的相關研究打下基礎。核酸適體就是核酸分子家族里的一種“抗體”，它是一類能夠特異性結合目標分子的單鏈核酸分子，能夠被應用來檢測疾病和治療疾病。
杭州醫學所很早便將人工智能技術引入核酸適體的設計和篩選，提高篩選效率，降低研發成本，為開發新型診斷工具和靶向治療手段提供了強有力的支持。值得一提的是，今年諾貝爾化學獎授予了戴維·貝克（David Baker）、德米斯·哈薩比斯（Demis Hassabis）和約翰·江珀（John M． Jumper），因為他們開發了AlphaFold模型，通過AI計算方法設計出了自然界中不存在的新型蛋白質。這與杭州醫學所的科研思路不謀而合。
在這個領域，杭州醫學所開發了業界首個核酸適體抗原POCT檢測試劑盒及核酸適體傳感芯片，針對新冠病毒、猴痘病毒的檢測試劑盒，實現感染者的快速篩查成功；成功進行了全球首個核酸適體核素造影劑進入臨床試驗，對漏檢微小病灶進行特異性檢出，“點亮”了人體內腫瘤。
杭州醫學所凝練了重大攻堅項目“腫瘤mRNA疫苗研發”，旨在研發出個性化mRNA腫瘤疫苗，打造mRNA疫苗研發共性技術平臺，推動研發管線。揭示抗原進化、mRNA結構與翻譯表達、序列優化與高效合成及療效、安全性的基本規律，能夠為未來開發mRNA藥物與疫苗奠定基礎。同時，基于核酸適配體組學，凝練重大攻堅項目“單細胞分子圖譜技術”，利用核酸適體將高通量測序的能力轉變為對細胞關鍵分子（蛋白質、糖類、代謝物等）的高通量表征，能夠推動腫瘤精準分型分治。針對三陰性乳腺癌難診難治的臨床問題，杭州醫學所利用核酸適體測序技術，整合現有單細胞組學，發展基于表面蛋白的三陰性乳腺癌分型分治性體系，取得了極好的臨床效果。
與此同時，杭州醫學所正在推動杭州核酸藥谷的建設。核酸藥物是全球性質的戰略新興產業，承載著巨大的市場潛力和發展前景。憑借在核酸分子領域有深厚積累和技術優勢，杭州醫學所已在積極推動打造以核酸藥物為特色賽道的產學研醫用高地——核酸藥谷，聚焦六大前沿技術領域，包括小核酸藥物、靶向核酸適體藥物、mRNA藥物與疫苗、核酸基因療法、核酸診斷技術以及核酸組學技術，努力實現從核酸藥物領域科學到技術的轉化，搶占全球核酸技術的制高點。
站在mRNA技術歷史與未來的交匯點上交叉點上，杭州醫學所的全體科研人員想要成為駕馬車的人，把握分子醫學在中國的前進方向。這份“沖動”并非為了金錢與名利，而是想要從分子的層面真正地、徹底地解決中國人民乃至人類的疾苦。
這是責任，亦是使命。
（作者系中國科學院院士、杭州醫學所所長，本報記者趙廣立編輯整理。）
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